Thử nghiệm STRIDER: bài học cảnh giác dược về sildenafil

STRIDER là tên chung của một nhóm thử nghiệm lâm sàng ở nhiều nước, kiểm tra xem sildenafil có giúp thai bị chậm tăng trưởng nặng, khởi phát sớm phát triển tốt hơn hay không. Nhánh tại Hà Lan bị dừng sớm vào tháng 7/2018 vì trẻ sơ sinh ở nhóm mẹ dùng sildenafil bị tăng áp động mạch phổi nhiều hơn rõ rệt, trong khi lợi ích chính không xuất hiện. Câu chuyện này vẫn thường được nhắc tới mỗi khi bàn về việc dùng thuốc ngoài chỉ định trong thai kỳ.

Ý tưởng ban đầu: tại sao lại thử sildenafil cho thai phụ

Thai chậm tăng trưởng nặng thường liên quan tới bánh nhau kém, dòng máu từ mẹ sang thai bị hạn chế. Sildenafil là thuốc giãn mạch, đã được dùng điều trị tăng áp động mạch phổi ở người lớn, nên các nhà nghiên cứu đặt giả thuyết thuốc có thể cải thiện tuần hoàn tử cung – nhau. Trên giấy, lập luận này hợp lý; nhiều dữ liệu tiền lâm sàng và nghiên cứu nhỏ trước đó cũng gợi ý theo hướng tích cực.

Nếu bạn quan tâm tới vai trò của sildenafil trong bệnh phổi, bài sildenafil điều trị tăng áp động mạch phổi giải thích chỉ định chính thức này ở người lớn.

Thiết kế và kết quả của nhánh Hà Lan

Kết quả cuối cùng được công bố trên JAMA Network Open ngày 17/6/2020. Đây là thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, thực hiện tại 10 trung tâm tuyến cuối và 1 bệnh viện đa khoa ở Hà Lan. Các điểm chính:

Kết luận của nhóm tác giả: dùng sildenafil cho mẹ trước sinh không làm giảm tử vong hay bệnh lý nặng ở trẻ, và có thể làm tăng nguy cơ tăng áp động mạch phổi sơ sinh.

Thông tin ban đầu và số liệu cuối cùng không trùng khớp hoàn toàn

Khi tin dừng thử nghiệm lan ra năm 2018, báo chí quốc tế đưa con số dựa trên thông báo ban đầu. Một bản tin trên Medical News Bulletin khi đó nêu 183 người tham gia, 11 trẻ tử vong ở nhóm dùng sildenafil và 17 trẻ có bệnh lý phổi so với 3 ở nhóm đối chứng. Báo cáo khoa học đầy đủ hai năm sau dùng định nghĩa và mẫu số khác, với kết cục chính không khác biệt có ý nghĩa nhưng tín hiệu tăng áp phổi vẫn rõ.

Đây là bài học về cách đọc tin y tế: con số trong bản tin nóng phản ánh dữ liệu tại một thời điểm, còn kết luận đáng tin cậy cần chờ phân tích đầy đủ đã qua bình duyệt. Cả hai đều chỉ về cùng một hướng là không nên dùng thuốc cho chỉ định này.

Các nhánh STRIDER ở nước khác

Theo phần thảo luận trong bài báo của nhóm Hà Lan, các thử nghiệm STRIDER tại Anh và New Zealand/Úc cũng không cho thấy sildenafil cải thiện kết cục chính, nhưng không ghi nhận tăng tăng áp phổi ở trẻ. Nhánh Canada đã chấm dứt sau khi có kết quả từ Hà Lan. Nhóm tác giả nêu giả thuyết hiện tượng co mạch "dội ngược" sau khi ngừng sildenafil có thể góp phần vào biến cố ở trẻ, song đây vẫn là giả thuyết.

Năm bài học cảnh giác dược rút ra

Hợp lý về cơ chế chưa đủ để kết luận an toàn

Một thuốc đã quen thuộc ở người lớn có thể hành xử khác hẳn khi đi qua nhau thai và tác động lên hệ tuần hoàn đang hình thành của thai nhi. Chỉ thử nghiệm có đối chứng mới trả lời được câu hỏi lợi ích – nguy cơ.

Hội đồng giám sát an toàn độc lập có vai trò sống còn

Việc dừng thử nghiệm dựa trên phân tích giữa kỳ cho thấy cơ chế giám sát hoạt động đúng: phát hiện tín hiệu bất lợi trước khi thêm thai phụ bị phơi nhiễm.

Dùng ngoài chỉ định cần dữ liệu, không chỉ kinh nghiệm

Trước STRIDER, sildenafil đôi khi được cân nhắc cho thai chậm tăng trưởng dựa trên báo cáo nhỏ. Kết quả âm tính và tín hiệu nguy hại là lời nhắc rằng dùng thuốc ngoài chỉ định ở nhóm dễ tổn thương như thai phụ cần bằng chứng chắc chắn.

Thử nghiệm dừng sớm vẫn cung cấp dữ liệu quý

Nhánh Hà Lan chỉ tuyển được 216 trong số 360 thai phụ dự kiến. Cỡ mẫu nhỏ hơn kế hoạch khiến một số so sánh kém chắc chắn, nhưng tín hiệu tăng áp phổi đủ mạnh để có ý nghĩa thống kê. Việc công bố đầy đủ cả kết quả âm tính lẫn tín hiệu bất lợi, thay vì để thử nghiệm "chìm" sau khi dừng, giúp bác sĩ ở mọi nơi có cơ sở để không dùng thuốc cho chỉ định này. Đây cũng là chuẩn mực minh bạch mà cảnh giác dược đòi hỏi ở mọi nghiên cứu.

Báo cáo phản ứng có hại là trách nhiệm chung

Tại Việt Nam, Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI&ADR Quốc gia) tiếp nhận báo cáo phản ứng có hại, có kênh báo cáo trực tuyến dành cho cán bộ y tế và trang hướng dẫn cách báo cáo. Người bệnh gặp phản ứng bất thường khi dùng thuốc nên báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ để họ ghi nhận và chuyển báo cáo.

Ý nghĩa với người đang dùng sildenafil

STRIDER không thay đổi cách dùng sildenafil cho rối loạn cương ở nam giới. Tuy nhiên, câu chuyện cho thấy cùng một hoạt chất có thể an toàn ở chỉ định này nhưng rủi ro ở chỉ định khác. Đó cũng là tinh thần xuyên suốt từ khi hoạt chất ra đời, như bài lịch sử phát minh sildenafil đã kể: sildenafil vốn được nghiên cứu cho tim mạch trước khi trở thành thuốc điều trị rối loạn cương. Với phụ nữ, đặc biệt khi mang thai hoặc dự định mang thai, mọi thuốc giãn mạch đều cần được bác sĩ chuyên khoa chỉ định và theo dõi.